Dauer: 45 min
Nitrosamine im Luftballon:
Toxikologie von Nitrosamine;
wo treten Tumore auf; wo kommen Nitrosamine noch vor;
wie kommen die Nitrosamine in den Luftballon
(benötigt zum Vulkanisieren);
Risikoabschätzung Nitrosamine
aus dem Luftballon
Aromatische Amine: Toxizität, wo treten Tumore auf;
Metabolismus
Polymorphismus von Acetyltransferase; welches Enzym ist auch
noch bekannt für Polymorphismus
Chronische Toxizitätsstudie (darunter wurde von
Göttlicher die Kanzerogenitätsstudie verstanden):
Aufbau;
Spontantumorrate bei Versuchstieren; Probleme mit
Historische Kontrollen
Transgene Tiere in der Toxikologie
Ames-Test
Vergleich in-vivo- mit in-vitro-Methode
Wichtigste Gifte in Deutschland: chronisch: Rauchen,
Alkohol, jeweils mit Schädigungen; akut:
Arzneimittelüberdosierung mit Opioide
(Symptome, Therapie),
Brand (HCN, CO, Wirkweisen, Therapie (das in der
Notfallmedizin verwendete Hydroxocobalamin wurde von
allen belächelt)
Schwarz:
Leber (Aufbau, Funktion, Enzymausstattung);
wie werden Fremdstoffe aufgenommen (Diffusion,
Transporter);
Verteilung Enzyme, warum (Expression);
Bsp. Paracetamol, Vergiftung, Behandlung (ACC innert
10 h, iv),
Aufbau Gallenkanal.
Greim:
Dioxin in Hühnerei: Ableitung eines Risk-Assessments (einmalige Aufnahme von 6000 pg ohne Risiko, da akkumulierte Menge ca. 450 ng),
Unterschied Kind-Adult.
Dioxin allgemein (Mechanismen, Einstufung IARC/MAK,
rat vs. human)
Schwarz:
Dioxin molekularer Mech. (AhR,
TF, Genexpression), nicht-gentoxische
Substanzen (Schwellenwert etc.).
Göttlicher:
Was macht Dioxin noch? (Immunsuppression, Apoptose);
Immunsystem allg.; Arten der Immuntox, wie
nachweisbar.
OP, Mechanismus, Symptome, Therapie, wie dosiert? (Initialdosis
und Beobachtung des Patienten)
Warum? (Problem der Überdosierung)
Warum muss man nachdosieren? (TK, Atropin,
Ausscheidung)
Schwarz:
Größte Massenvergiftung? (Methanol als Trink-Alkohol
in Indien/Asien; Formiatbildung, Linsentrübung, fehlender
Abbau)
Bolt/Marquardt: Fragen nach allen möglichen
Massenvergiftungen (Cresyl-phosphat, spanish oil etc.; war eher ein
gemeinsames Zusammentragen von Super-GAUs; "ist
viel zu lange her, das können Sie gar nicht wissen").
Schwermetalle:
Chrom:
welche toxische Wirkung (Sensibilisierung, Krebs), welche Oxidationsstufe (Cr
IV, weil besser aufgenommen, Cr III ist reaktives Agenz)
Mechanismus:
reaktive Sauerstoffspezies, Proteinbindung, …
Blei:
Vorkommen/Freisetzung, Toxizität: Neurotoxizität (Neurotox
> Myelinotox, ZNS > peripheres NS),
insbesondere bei Kindern, außerdem Anämie (Hemmung Hämsynthese
usw.), Nierentoxizität
Wie weißt
man nach, dass ein Stoff toxisch ist?
Tierversuche
(nach Chem.gesetz, abhängig von produzierter Menge)
Epidemiologische
Studien: Welche Typen gibt es, wie durchgeführt, welche Probleme (Confounder, z.B. Lebensgewohnheiten, weitere Schadstoffe)
Beispiel
Rauchen: Wirkung (Krebs, cardiovaskuläre Tox), auch Passivrauchen krebserregend,
Vergleich Haupt- und Nebenstromrauch
Reproduktionstoxikologie
(war Spezialthema): welche Phase am empfindlichsten?
Blastogenese: meist letale Schäden;
Embryogenese/Organogenese: teratogene Schäden;
fetale
Periode und Laktation: Entwicklungsstörungen, z.B.
ZNS -> Beispiel
Blei: wie
nachweisbar? Peri-postnatal-Studie mit Lern- und
Verhaltenstests der F1-Tiere
Teratogene:
welche Substanzen? Mechanismen bekannt?
Langzeitstudien
Toxikologie: 6 Monate -> Organtox, 2 Jahre -> Kanzerogenität + Organtox,
Tierzahl
CS hat
gelernt aus: Greim-Buch, Marquardt-Schäfer, alte
Prüfungsfragen, zu einzelnen Fragen aus Casarett
& Doull, Histologiebuch, aktuelles MAK-Werte-Buch
und Internet; aktuelle Toxthemen (Stellungnahmen
DGPT, Vorgänger wurden nach Uran + Plutonium und nach Nitrosaminen
in Luftballons gefragt, auch BfR hat Risikobewertungen im Internet)
Fragende
Prüfer: Bolt, Greim (und einmal am Ende: Marquardt)
Bolt:
Kosmetika:
Kosmetik-Verordnung, Lebensmittel- und Bedarfsgegenstände-Gesetz (LMBG), gibt
es Höchstgrenzen für Inhaltsstoffe, wo festgeschrieben?
Was wird
ggf. getestet: ätzend, reizend/irritierend, sensibilisierend?
Testsysteme
in vitro und in vivo
Wie kann
man bei Rauchern/Passivrauchern die Exposition abschätzen? (Cotinin
im Urin)
Was ist von
Fragen/Antworten bzgl. Rauchgewohnheiten bei der Probanden-Aufnahme zu halten?
(oft zweifelhafte Resulte: Konsum sollte objektiv
über Biomonitoring verifiziert werden)
Reprotox:
Was ist Segment-I-Studie? (für aktuelle ICH-Guidelines hat sich hier
niemand interessiert ...)
Fertilität:
Wie kann man das testen (Männchen/Weibchen)?
Männliche Spermatogenese, welche Substanzen können stören? Wie lange
dauert es, bis man einen Effekt beobachten kann? Wie ist das mit der
Spermienzahl (Ratte/Mensch)?
Greim:
Welche
Rolle spielt die maternale Toxizität?
Welches Biomonitoring ist möglich? (Blut, Urin)
Marquardt:
(krönende
Abschlussfrage)
Schon mal
gehört?
Welche
Substanzen machen so was? (Aminoglycosid-Antibiotika),
Warum
selektive Organtoxizität? (angeblich Anreicherung in der Innenohrflüssigkeit,
offenbar ist das aber nur ein Teil des Problems ...)
Am Rande
bemerkt: Die Prüfer waren "erschreckend" gut vorbereitet, offenbar
hatten die zuständigen Kommissionsmitglieder Themenbereiche anhand der
eingereichten Unterlagen identifiziert (natürlich die "Lücken", was
sonst). Jedenfalls wurde bei mir z.T. eine Art Liste
abgearbeitet ...
Ohne
Vorbereitung (bei mir: Marquardt/Schäfer (neu), aktuelle Quellen (BfR, etc.))
geht es nicht, dieser Fragenkatalog ist dabei unverzichtbar.
Info: Im Frühjahr 2004 haben alle 5 Prüflinge bestanden
Fragende
Prüfer: Greim, Bolt, Göttlicher
Greim (ca. 10 min):
in vitro-Toxizitätsprüfungen: Vor- und Nachteile, welche
Zellen für welchen Zweck? (tierische Zellen vs. humane, permanente Zellkulturen
vs. primäre)
Bolt (ca.
20 min):
Fremdstoffmetabolismus:
Benzol, Alkane allgemein und Hexan im speziellen,
halogenierte Alkane (Beispiel Tetrachlorkohlenstoff
konnte ich mir selbst aussuchen)
Was macht
Tetrachlorkohlenstoff in der Umwelt? (Atmosphäre, Ozon-Abbau, FCKWs)
Umweltkompartimente, wovon ist Umweltverteilung von Stoffen abhängig ?
Böden
(Aufbau und Typen)?
Altlasten:
Was macht man bei Bodenbelastung mit PAKs, Blei im
Sand eines Kinderspielplatzes, Rüstungsaltlasten
Göttlicher:
Abbau von
Stoffen im Boden
Chromosomenaberrationen
durch Benzol
Insgesamt
war die Prüfungsatmosphäre angenehm und die Prüfer wohlwollend. Es wurde kein
Detailwissen verlangt, nur kurze Stichworte und grobe Mechanismen.
Die
Prüfungsstimmung war außergewöhnlich gut und gelassen (hätte ich in der Form
nicht erwartet). Insgesamt hatte ich den Eindruck, dass wenig Details gefragt
wurden, sondern mehr das "große Ganze" und Zusammenhänge.
Vorbereitet
habe ich mich wie folgt: Greim/Deml, Eisenbrandt, Altfragen, aktuelle Themen wie VIOXX, Scoubidou-Bänder.
REACH, was
ist das? welche Prüfungen, bei unterschiedlicher Tonnage, weitere Möglichkeiten
der Testung (nach Exposition statt Tonnage)
Vergleich
von Konzentrationskurven gavage vs. Fütterungsstudie
Ökotox:
Testung in der Grundstufe, trophische Ebenen, welche
Prüfparameter, PNEC, PEC, wie ermittelt man PEC (EUSIS, GREAT-ER, Messung)
Endokrine Disruptoren: was ist das, wie äußert sich das,
Stoffbeispiele, E-Screen erklären
Organtox:
etwas Metabolismus, einige Beispiele für Anreicherung von Stoffen in Organen (Paraquat,...)
Themengebiete:
Organtoxikologie, Zelltoxikologie, Regulatorische
Toxikologie
Fragengebiet:
Presseanfrage: Warum töten Sie Tiere?
-> Die eigentliche Frage der Prüfer: Wie reagieren Sie in so einer
Situation?
Antwort:
Tierversuche gesetzlich gefordert zum Schutz des Menschen. Bis auf wenige
Ausnahmen nur Tierversuche behördlich anerkannt.
Aber 3R replace, reduce, refine
Neuere in-vitro Ersatzmethoden Methoden = Replace:
Neutralrot Phototoxizität (OECD No. , Test auf Corrosivität
am 3D Hautmodel (OECD no. 431).
Älter: Ames-Test usw.. Hühnerei Test (HET CAM), Hautreizung am 3D
Hautmodell in der Prävalidierungsphase. –
Neuere OECD
Protokolle: orale Toxizität: Akute toxische Klassen Methode (OECD 423) 6-12
Tiere anstatt 30 = Reduce.
Sequenzielle
Testprotokolle Hautreizung und Augenreizung = Refine.
Orale Toxizität fix dose procedure =
refine & reduce.
Darüber
hinaus: Voranfragepflicht, Tierschutzgesetz (Tierschutzbeauftragter,
Tierpfleger usw.).
Dann wurde
es mehr ein Gespräch: kennen sie Vioxx, Lipobay... wieso hat man solche Effekte nicht schon im
Tierversuch gesehen.....
Allgemeines
über Übertragbarkeit von Tierversuchen und der Möglichkeit schwache Effekte im
Tierversuch zu finden.......
Fragengebiet:
Parabene in Brusttumorgewebe --> Anworten siehe BfR Stellungnahme
13.02.2004 (Ein Blick auf die Seiten des BfR lohnt sich immer wieder).
Zum Schluss
dieser Frage ging es noch um die Überprüfbarkeit eines Zusammenhangs anhand
epidemiologischer Studien
Typen
epidemiologischer Studien. (es wurde nur an der Oberfläche gekratzt).
Fragengebiet:
Tierarzneimittelzulassung: as muss man kennen/ haben?
Wichtig
neben dem was einem sofort einfällt: Toxikologie und Wirksamkeit: Wenn es sich
um Tiere für die Nahrungsmittelherstellung handelt: Wartezeit nach der
Behandlung des Tieres (Elimination des Medikamentes aus dem Tierkörper).
Fragengebiet
als Abschluss: REACH: Registration Evaluation Authorization of Chemicals
(EU-Weisbuch):
Sind
Endokrine disruptoren gemäß REACH erlaubt? Antwort
eher ja als nein.
CMR Stoffe
müssen nach REACH zugelassen werden und es besteht ein Substitutionsgebot.
Im ersten
REACH Entwurf sollten Endokrine Disruptoren daher
eine besondere Beachtung finden.
Im
aktuellen Entwurf werden Endokrine Disruptoren nicht
besonders berücksichtigt, da die endokrine Wirkung in der Regel die schwächste
toxische Wirkung des Endokrinen Disruptors ist.
Evaluierung anhand der anderen toxischen Eigenschaften steht im Vordergrund.
Persönliche
Anmerkung Greim: Ihn würde es nicht wundern, wenn Endokrine Disruptoren
bei der endgültigen und nachgebesserten Version von REACH wieder eine besondere
Berücksichtigung finden.
Dauer 45 min, Fragen aus dem bekannten Canon, also nicht Neues. Gesprächsklima sehr wohlwollend.
Fragende
Prüfer: Schwarz, Bolt
Atmosphäre:
durchaus angenehm und freundlich
Schwarz:
Themen: Kanzerogenese, Kontaktallergie, Formaldehyd
Einstieg: Proteinaddukte vs. DNA-Addukte,
welche sind relevant, warum sind DNA-Addukte das
Entscheidende für die Tumorentstehung?
Wie weist
man nach, das DNA-Schäden erblich sind? (bestimmte
Erbkrankheiten)
Was macht
ein Proto-Onkogen, wenn es keine Tumoren macht? Proliferation, Zellzyklus, Signalketten
Formaldehyd
- IARC hat neu in Gruppe 1 eingestuft
Wie sieht
die Dosis-Wirkungs-Kurve aus? Mechanismus?
Unterschiede
in der Anatomie Nager-Mensch / Entzündungen - Nekrose
Wie weist
man induzierte Proliferation nach?
Reparatur?
Bolt:
Thema Kontaktallergene
Welche gibt
es (nur nennen, keine ausführlichen Antworten gewünscht)
Einfluß der
Oxidationsstufe des Chroms (wie sieht es bei der Mutagenität/Kanzerogenität aus?)
Warum ist
Chrom(VI) kritisch, Chrom(III) dagegen nicht?
Halothan
Formaldehyd
- Warum? - Konservierungsmittel
Isocyanat
- Wo verwendet?
Zwischenfrage
Greim: Warum kommt es bei Kosmetika immer wieder zu Kontaktallergien?
Info: Im
Herbst 2004 haben alle Prüflinge bestanden
Fragende
Prüfer: Göttlicher, Hofmann, Kramer
Atmosphäre:
durchaus angenehm und freundlich
Closed Chamber Inhalationssysteme:
Was ist
daran das Besondere?
Welche Inhalationsstudienmöglichkeiten
gibt es?
Worauf muss
geachtet werden (u.a. Feuchtigkeit)
Wie führt
man Closed Chamber
Expositionen durch?
Inhalationsstudien,
Partikelgrößen und wie man sie in bestimmte Größenfraktionen auftrennt,
Ablagerungen
wo in welchen Teilen des Respirationstraktes (Grössen der Partikel)
Wechsel zu Nanopartikeln (um welche Größen hadelt
es sich da ~100nm) und systemischen Wirkungen (welche) und Nervenschäden,
selektiven Anreicherungen, Nachweismethoden von spezifischen Nervenzellschäden
- Glucoseanreicherungen und PET
Dann
Wechsel zu Flüssigkeiten und Feststoffexpositionen
Dosierungsmöglichkeiten
und Maschinen
Kontrolle
der Konzentrationen
Entgiftungsmöglichkeiten
allgemein bei Vergiftungen
Vorteile/Nachteile
Hämodialyse/Hämofiltration,
welche negativen Nebeneffekte auftreten
kurz Immuntox
Aufbau und
welche verschiedenen Zellen kommen im Gehirn vor und Angriff der einzelnen Neurotoxine (Hexandion an Mikrotubuli der Axone),
Ethanol...
Zum
Abschluss: welche verschiedenen Gliazellen kommen im
Gehirn vor
Die 45 min
verliefen in freundlicher aber sehr konzentrierter Atmosphäre, es ging Schlag
auf Schlag. Die Prüfer hatten sich wirklich mit den eingereichten Unterlagen
befasst und diese als Ausgangsbasis für Ihre vorher festgelegten Fragen-Gebiete
verwendet. Der Prüfungsverlauf war ein wenig steuerbar.
Prüfer: Göttlicher, Stahlmann,
Hofmann, Schwarz, Kramer
Einstieg:
Kurze Vorstellung der Prüfer und Vorstellung des Prüflings (die eigene Arbeit
und den Background zusammenfassen). Freundliche Atmosphäre.
Reproduktionstoxikologie (Fragen vorwiegend von Stahlmann, aber auch
Zusatzfragen der anderen Prüfer)
Allg.
Beschreibung der Studien, die im Pharmabereich durchgeführt werden
(Segmentstudien, ICH-Stadien)
Warum
werden welche Spezies verwendet (Vor- und Nachteile)
Bedeutung
der maternalen Toxizität
Warum ist
die Segment I-Studie nicht ausreichend, sie deckt doch den gesamten Zeitraum
ab?
Warum wird
zusätzlich eine Teratogenitätsstudie (Segment II)
durchgeführt)?
Man kann
den bes. empfindlichen Zeitraum spezifischer betrachten und man kann vor allem
mit der Dosis höher gehen, da der Behandlungszeitraum kürzer ist.
Beispiel
aus der Praxis: Auf dem Beipackzettel eines Medikaments gibt ein Hersteller an,
dass bei der Maus Gaumenspalten auftreten.
Wie würden
Sie diesen Befund beurteilen?
Welche
Informationen benötigen Sie zusätzlich?
Welche
Empfehlungen geben sie dem Arzt/kann das Medikament während der Schwangerschaft
eingesetzt werden?
Diskussion über
Dosis, Spezies, Risikobewertung, Risiko-Nutzen-Abwägung.
Beurteilung
des Einsatzes von In vitro-Methoden:
Beschreibung
bzw. Aufzählung der Methoden (EST, Whole Embryo cultures, Organkulturen).
Sie können
die In vivo-Studien nicht ersetzen, aber zum Screening/Ranking und zur mechanistischen Analyse sehr
hilfreich sein.
Warum
verwendet man nicht gerne Mäuse für Teratogenitätsstudien?
Mäuse sind
verhältnismäßig klein, daher ist die Beurteilung viel mühsamer.
Vorteil
hingegen bei der mechanistischen Analyse: gut etablierte Transgentechnik
bei der Maus
Dioxin
(Stahlmann): Wie ist der Giftanschlag auf Juschtschenko
zu beurteilen? Sind die Täter stümperhaft zu Werke gegangen oder waren sie
besonders raffiniert?
Diskussion
über Dioxinwirkungen (Chlorakne, lange HWZ etc.) und einige politische
Faktoren.
Toxicogenomics/Proteomics - die „Kür“, da molekulare
Toxikologie mein Spezialgebiet ist (Hofmann, anschließende Diskussion auch die
anderen Prüfer)
Möglichkeiten,
Entwicklungsstand, Limitierungen der Methoden wurden erörtert.
Prüfer: Göttlicher, Schwarz,
Kramer
Vorbereitung:
Marquardt 2004, Stryer Biochemistry,
Greim Toxikologie, Reichl Toxikologie, Selkurt Physiology, Allenger Organic Chemistry, Alte Klausurfragen, BfR
Website, DGPT-online Stellungnamen,
eigene Vorlesung
Spezialgebiete:
Fremdstoffmetabolismus, Analytik, Molekulare Zelltoxikologie
Allgemeiner
Eindruck: Freundliches, aber resolutes Gespräch, viele Themen besprochen.
Fragen wurden aufgebaut und immer mehr vertieft bis zum Themenwechsel.
Fragen:
Erzählen
Sie über Ihr Forschungsgebiet.
Immuntoxikologie
der Leber: kennen Sie ein Beispiel? --> Halothan, Diclofenac
Reaktive
Metabolite, wie weist man die nach?
SDS-Page,
aber wollten hören: mache eine Reaktion mit einem CYP P450 Substrat und
Testsubstanz dazu.
Katalytische
Aktivität wird immer mehr gehemmt (kompetitive
Inhibition die mit der Zeit immer stärker wird).
Phase 1, 2,
3,
Epidemiologische
Studien, was ist da der wichtigste Faktor? (Confounder)
Tonnage
Prinzip, welche Test-Methoden? Wie werden in der Industrie Chemikalien
getestet?
Was machen
Sie, wenn Sie näher an Menschen kommen möchten mit ihren Tests? (Epidemiologie,
„case control“ Studien).
Kennen Sie epidemiologische Studien, in denen das Brustkrebsrisiko abgeschätzt
wird (Nonnen, American Nurse Study)?
Prüfer: Schwarz, Hofmann,
Stahlmann, Göttlicher, Kramer
Fragende Prüfer: Stahlmann,
Schwarz, Göttlicher, Hofmann
Atmosphäre: durchaus angenehm und freundlich, aber
konzentriert. Durch die Vorstellung seines eigenen Forschungsgebietes wird der
Einstieg in das Fach-gespräch erleichtert.
Immuntox:
Local Lymph Node Assay
(LLNA), Aufbau und Endpunkte
Mit welchen
Testverfahren kann das Sensibilisierungspotential einer Chemikalie noch geprüft
werden? Maximierungstest usw., Aufbau und Endpunkte
Atopie-Patch Test: Aufbau, Endpunkte, Problematik
Deckungsgleichheit
von OECD-Guidelines und bestimmten immuntoxikologischen
Fragestellungen, insbesondere zur adjuvanten Wirkung
von anthropogenen Luftschadstoffen bei der IgE-vermittelten
Immunantwort? Es existieren keine Standardtestverfahren, um das adjuvante Potenzial von
Chemikalien für die Allergieentstehung zu prüfen. Danach schloss sich eine
interessante Diskussion an. Tenor: Handlungsbedarf!
Epidemiologie:
Welche
Studienarten gibt es und wie sind sie aufgebaut? Was sind Interventionsstudien?
Was versteht man unter Confounder, Bias, „Healthy Worker Effect“ u.a.? Wie rekrutiert man
geeignete Studienkollektive?
Kanzerogenese:
Was sind ct-Gifte? Schwellenwertproblematik, Benchmark-Konzept
versus NOAEL-Konzept:
Unterschiede, Vor- und Nachteile. Wie sieht das aktuelle Benchmark-Konzept
der EPA aus? (Mir war keine Änderung im Benchmark-Konzept
bekannt, den Prüfern allerdings auch nicht!)
Fazit:
Die Prüfer
haben sich intensiv mit den eingereichten Unterlagen beschäftigt und sind gut
vorbereitet. Die Fragen sind z.T. sehr allgemein
gehalten, dafür werden in der Regel umso konkretere Antworten erwartet.
Beeindruckend war, wie gut die Prüfer aufeinander eingespielt sind und den
Prüfling geschickt durch die einzelnen Themengebiete führen. Mitunter wird auch
„provokant“ gefragt, um eine Diskussion anzufachen oder ein klares
(persönliches) Statement zu Sachfragen vom angehenden Gutachter zu erhalten.
Detailwissen wurde zwar nicht verlangt, hilft aber häufig argumentativ in
Diskussionen. In der Vorbereitung wird wohl jeder Prüfling das Dilemma eines breiten
und gründlichen, aber nicht detaillierten Lernens (gerade in den Gebieten mit
umfassenden Kenntnissen) auf’s Neue mit sich
ausmachen müssen.
Prüfer: Göttlicher, Stahlmann,
Schwarz, Kramer, Kayser, Greim, Bolt
Reprotox
Es ging
gleich zur Sache mit der Frage: „Was wissen Sie über Thalidomid?“
(zunächst durfte erst mal alles erzählt werden, was einem dazu einfiel).
Anschließend rankten sich darum alle möglichen Fragen zum Kapitel Reprotox
Phasen der
Reproduktion, wann wirken Substanzen und wie? (insbes. frühe Phase, Organogenese, spätere Phasen der Schwangerschaft)
Welche
Prüfungen, wie erfasst man die einzelnen Abschnitte
Wann findet
die Entwicklung des Gehirns / Nervensystems statt? Wann ist sie abgeschlossen?
Welche Substanzen beeinträchtigen Entwicklung von Nervensystem / Gehirn? (EtOH u. Pb wurden kurz gestreift);
Wie prüft
man ob Substanzen die Entwicklung des NS beeinflussen?
Durchführung
von Prüfungen zur Prä- und Postnatalen Toxizität – welche Parameter werden
erfasst, Verhaltenstests;
Was
passiert, wenn bei einer Substanz unerwünschter Einfluss auf die Entwicklung
der Nachkommen festgestellt wird?
Wo findet
man bei Arzneimitteln solche Informationen? (Rote Liste, Fachinfo,
Beipackzettel)
Resultierende
Frage: Im Beipackzettel steht ja fast immer, dass es nicht in der
Schwangerschaft angewendet werden soll – was kann der Laie damit anfangen? Was
bedeutet es? (Untersuchungen hinsichtlich Wirkung/Nebenwirkung werden an
schwangeren Frauen ebenso wie an Kindern aus ethischen Gründen nicht
vorgenommen – es gibt also keine Daten!)
Warum wären
solche Untersuchungen aus toxikologischer Sicht notwendig - Diskussion zu
Unterschied zw. Erwachsenen und Kindern;
Ökotoxikologie
Über die
unterschiedliche Exposition bei Kindern (stecken alles
in den Mund, nehmen auch Boden auf) kam man dann zu diesem Thema
Einteilung
unterschiedliche Bereiche/Kompartimente – welche gibt
es, welche Organismen sind dort zu finden – Trophieebenen;
Welche
Prüfungen werden im aquatischen Bereich durchgeführt?
Welche Parameter erfasst man (am Beispiel Daphnientoxizität,
Fischtoxizität)? – Parameter für akute Toxizität, chronische Toxizität -
Reprotoxizität bei Fischen;
Wie
verhalten sich Substanzen im Boden?
Kennen Sie
eine Substanz, die aufgrund ihres Auftauchens im Grundwasser verboten wurde?
(hören wollte man Atrazin)
Welche
Konsequenzen bringen solche Entscheidungen? (hören wollte man, dass für hoch
wirksame, breit angewendete Mittel Ersatz benötigt wird und dass diese dann
meist ähnliche Probleme verursachen)
Prüfer: nicht genannt
Metabolismus:
Phase I,
Phase II
Lokalisation
der Enzyme (Organe / Zelle)
Cytochrom P
450, Bedeutung verschiedener Familien (z.B. für Arzneistoffe)
Induktion
Polymorphismen Cytochrom P 450
Enzymkinetik
(Michaelis-Menten, Vmax...)
Unterschiede
Arzneimittel / Umweltkontaminanten im Bezug auf
Metabolismus und Polymorphismen
Feinstaub:
Bedeutung,
mögliche Schädigungen
Epidemiologische
Studien und Tierversuche
Messungen
und die Problematik des Summenparameters für Feinstaub
Epidemiologie:
Arten von
epidemiologischen Studien, Vor- und Nachteile
Lunge:
was
schädigt die Lunge?
Mechanismen
Zigarettenrauch:
Tabakspezifische
Kanzerogene
Lokalisation
von Tumoren tabakspezifischer Kanzerogene
Prüfer: Göttlicher, Schwarz,
Kayser, Bolt
Angegebene
Spezialgebiete: Zelltoxikologie; Toxikokinetik und Organtoxikologie, nette
Prüfungsatmosphäre
Übertragbarkeit von Tierversuch auf Menschen:
Probleme
Besonderheiten
beim Tier
Wann kann
man ein Ergebnis aus Tierversuch evtl. vernachlässigen ?
(z.B. a2u rat, Umrechnung Volumen Nasen-Rachenraum Nager auf Menschen, höhere
Sensitivität Ratte für Modulation der Schilddrüsen ...)
Benzol
Metabolismus
Welche
Krebsart wird durch Benzol ausgelöst und warum ?
Wie sind
mögliche Wirkungsmechanismen der Benzol-Cancerogenese ? ROS (Redox-cycling), Proteinaddukte des Benzolchinons)
Welche
Enzyme an Benzol-Cancerogenese beteiligt
? (2E1, Chinon-Reduktase, Myeloperoxidase,
GST ...)
Gibt es Polymorphismen bei diesen Enzymen ?
ja (z.B. GSTT1, aber auch Polymorphismen bei 2E1;
höhere 2E1-Spiegel auch durch chronischen Ethanolabusus)
Bedeutung
von Topoisomerasen, Zusammenhang mit Krebsentstehung
In welchen
Ländern ist Benzol gerade wieder hochaktuell ? (China)
Vergleichbarkeit
Chinese-Kaukasier (Enzymausstattung)
Wo ist
Verwendung von Benzol in Deutschland reguliert ?
Benzol-Verordnung:
was steht drin, was sind Ausnahmen ? (Tankstellen)
Welche
Arten von Leukämien gibt es ? (z.B. chronische myeloische Leukämie)
Was ist da
auf molekularer Ebene ? Philadelphia-Chromosom,
daueraktive Tyrosinkinase
Therapie:
Blockade von intrazellulären Signalwegen (Knochenmarktransplantation)
Auch:
Therapie mit Arsen
Phthalate
Wirkmechanismus
PPAR-γ,
oxidativer Stress
Wie kann
man nachweisen, ob bei Cancerogenese von Phthalaten ROS eine Rolle spielen?
Antioxidanzien, Nachweis oxidierte DNA-Base (8-OH-G), Knock-out Maus
Grenzwerte
Ableitung
ADI-Konzept
Gilt diese
Ableitung für den Arbeitsplatz genauso?
(nein, MAK
anders definiert: 5-Tage Woche, im Allgemeinen keine negativen Wirkungen...
hier liegen Werte höher)
Prüfer: Göttlicher, Stahlmann
Schwerpunktgebiet:
Immuntoxikologie.
Stahlmann:
Sensibilisierung:
Wie weiß
man Sie nach?
Beschreibung
des Maximisierungs-Tests? Spezies?
Welche
Grundsätzlich anderen Test gibt es noch – LLNA – wie wird dieser Test
durchgeführt, welche Spezies, Applikationsart, ort?
Unterschiede
der beiden Tests, Vorteile, Nachteile, Endpunkte
FACS, was
heißt das, wie funktioniert es? Welche Populationen werden im LLNA gemessen
Zwischenfrage
Greim: Gibt es in vitro Modelle?
Wie heißen
die Antigen präsentierenden Zellen der Haut?
Reproduktionstoxikologie:
Welche in vitro Modelle gibt es?
Wie
funktioniert WEC Modell, an welchem Tag werden Embryonen entnommen. Warum
können Embryonen nicht länger als bis Tag 12/13 in vitro
kultiviert werden?
Können
diese Tests in Zukunft in vivo Tests ersetzten?
Göttlicher:
Stäube:
Was machen
Stäube?
Welche
Arten von Stäuben gibt es?
Wie kann
man die Wirkung überprüfen?
Epidemiologie
– sehr kurz
Was fehlt?
– gutes mechanistischen in vivo Modell
Welche Targetorgane neben der Lunge gibt es?
Wie können
Stäube aufs Herz-Kreislaufsystem wirken?
Welche
Tumoren werden auf Asbestexposition zurückgeführt?
Ist Asbest
ein großes Problem?
Welche
Lungenerkrankungen gibt es?
Prüfer: Göttlicher, Stahlmann,
Schwarz, Kramer, Bolt, Kayser
Schwarz:
Epidemiologie,
Studientypen, was ist wohl am teuersten
Anwendungsgebiete
(welche Studie für welche Effekte)
Verschiedene
Datenquellen für Epidemiologen, Biomonitoring, Kontollgruppen (detailliert), Confounder,
Bias
Bolt:
Kosmetika
Definition
und Beispiele
Haarfarbstoffe
Komponenten
und Stoffe beschreiben
Blasenkrebs,
epidemiologische Studien und Latenzzeit
Risikomanagement
Allergie,
Allergenerkennung und Haptene, anaphylaktischer
Schock
Schwarz:
PCB,
Vorkommen
Verwendung
Anzahl der
Vertreter
beide
Wirkmechanismen (Ah-Rezeptor und CAR)
toxische
Effekte
Yusho-Vorfall
Allgemeine
Anmerkungen:
Klassische
Prüfungssituation (langer Tisch mit Prüfern, am Kopfende der beäugte Prüfling).
Dennoch waren die Prüfer freundlich und recht gut gelaunt. Es werden auch
Themen gefragt, über die man wahrscheinlich am wenigsten weiß. Schlägt man sich
wacker, denkt gut mit und kann flüssig erzählen, ist alles gut. Überblick, gute
Laune und Ruhe sind vorteilhaft. Man braucht nicht jedes Detail zu lernen, nur
ein paar. Wenn man dann am Ende mal keine Antwort geben kann (ohne dabei große
Fehler zu machen), dann kommt man trotzdem gut durch. Je mehr Lücken man
offenbart, desto mehr wird Detailwissen quer durch alle Themen gefragt. Am
besten lässt man es also gar nicht bis zum Detailwissen kommen!
Prüfer: Stahlmann, Greim, Bolt, Schwarz, Göttlicher
Fragen
hauptsächlich zur Immuntoxikologie. Ich war nicht auf dem Kurs gewesen und habe
daher nur Grundlagenwissen angegeben!
LLNA-Assay;
Wie, Welche Tiere, Welche Parameter?
Ersatz für
welche Tests?
Welche
Organe gehören zum Immunsystem?
Welche
Stoffe sind immuntoxisch?
Dioxin;
Dioxinproblematik allgemein;
Polyurethan,
Welche Monomere? Welche Organe betroffen? (Haut, Lunge Leber)
Kosmetika,
Sensibilisierung? Welche Stoffe? Metalle? Asthma?
Lebertoxizität;
Arzneistoffe? Idiosynkratische Wirkungen? Ist Lebertox heute noch ein Problem bei Arzneistoffen?
Halothan, idiosynkratisch, immuntoxisch? Welcher
Mechanismus? Haptenbildung?
Wie können
Sie Hepatotoxizität nachweisen? Enzyme?
Welche
Bereiche der Leber? Z.B. Bilirubin, Gallenzellen.
Terroranschläge
Welche
Gifte wären denkbar?
Organophosphate;
Welche Wirkung, welche Symptomatik, welche Rezeptoren, Therapie, Anditot, Oxime, bei Carbamat? Kinetik von PO?
Fazit: sehr
angenehme Atmosphäre, teilweise unklare Fragestellung, Prüfling wurde aber von
allen Prüfern geholfen, wenn er am „Schlauch“ stand!
Vorbereitung:
Nur Bücher, Greim und ausgewählte Kapitel aus Marquardt Schäfer!
Tipp: Man
sollte den Bereich, den man als Grundlagenwissen angibt besonders vorbereiten!
Info:
2005 haben einige Prüflinge bestanden
Prüfer: Schwarz, Greim, Kayser,
Göttlicher (anwesend ohne zu fragen: Bolt, Stahlmann)
Vorbereitung:
Kursunterlagen, Fragenkatalog, Marquardt-Schäfer, Greim-Deml,
BfR-/EFSA-Infos (Tipp: Newsletter als Mail abonnieren), div. Bücher zu Anatomie, Ökotox, Regulatorik
Thema: Nur Kanzerogenese/Mutagenese (war
Spezialgebiet) - Dauer: 40 min.
(Schwarz)
ROS führen zu Protein- und DNA-Modifikationen, warum sind DNA-Modifikationen
für Tumorigenese entscheidend? (DNA ist Matrize:
Schaden gravierender, Protein kann nachgebildet werden, Zusammenhang
Modifikation/Mutation; Eigentlich wollte er hören, wie man historisch darauf
kam: Stichwort Erbkrankheiten musste fallen (Beispiel XPA); DNA-Reparatur-defiziente
Mäuse)
Auswirkung
von kleinen/großen DNA-Modifikationen (Beispiel 8-oxoG, Aflatoxin
B1-Addukt) auf Replikation? (kleine: darüber hinweg
lesbar, große: Polymerase blockiert)
Welche Art
von Mutation entsteht dabei? (beides GC nach TA)
Welche Arten
von DNA-Modifikationen entstehen durch Substanzen mit unterschiedlicher Elektrophilie? Wo sind die Reaktionsstellen an der
DNA-Base? Beispiel Aflatoxin B1 (Guanin
N7), Beispiel kleinere Moleküle, z.B. Nitrosamine
(Reaktives Agens Carbeniumion, O6-Methylierung,
Reaktion mit N)
Tumorpromotion,
Beispiel TPA/Phorbolester: Wirkmechanismus, warum
spezifisch für Haut? (Strukturanalogon zu Diacylglycerol;
PKC in allen Organen, aber nach Hautauftragung dort metabolisiert
(Esterspaltung), erreicht nicht die Leber)
Was
passiert bei Promotion? (Klonale Vermehrung der
initiierten Zelle; Mutation in Protoonkogenen, Tumorsuppresorgenen; „normale“ Funktion und Beispiele)
Häufung von
p53-Mutationen in bestimmten Tumoren (Raucher und Lungenkrebs)
(Greim) Was
macht p53 genau? (Apoptose; Zellzyklus: Stopp an beiden Kontrollpunkten,
DNA-Reparatur-Induktion, Rolle als Transkriptionsfaktor, Einfluss auf Cycline/CDK, Unterscheidung Caretaker/Gatekeeper, p53 macht beides)
p53, transgenes Mausmodell? (Kurzzeit-Kanzerogenese-Test,
Prinzip)
Was würden
Sie tun wenn alle chron. Kanzerogenitätsstudien
negativ, aber p53-Modell mit pos. Ergebnis? (Habe zunächst andere Gründe wie
Speziesunterschiede etc. ausgeschlossen, Fazit: hyperprädiktiv)
Wie kann
man Promotion nachweisen? (nur in vivo, nicht in vitro
möglich)
In vivo-Modelle, Messendpunkte? (Organgewicht, Einbau
radioaktiver Metaboliten)
(Schwarz)
Welche radioaktiven Metaboliten genau? (3H-Thymidin, BrdU,…)
Wie misst
man Proliferation der Nasenschleimhaut? (Histopathologie, anderes Beispiel Leber, neoplastische Foci)
(Greim)
Welche Initiatoren und Promotoren kennt man im täglichen Leben? (Rauchen)
Im Fall von
Aflatoxin B1 als Initiator? (Leberkanzerogen,
oft Hepatitis-Vireninfektion als Promotor)
(Kayser)
Test, ob Substanz gentoxisches Potential? (TGD-Teststrategie, Unterscheidung Gen-, Chromosomen-,
Genommutationen)
Wie
beurteilen Sie es, wenn alle diese Tests negativ sind, aber chron.
Kanzerogenese-Studie ist positiv? (nicht-gentoxisches Kanzerogen)
Im Fall
eines Herbizids, kann man das trotzdem auf den Markt bringen? (NOAEL ermitteln,
Vergleich Exposition mit NOAEL, Risikoabschätzung)
(Greim)
Schwellenwert, was ist das? Identisch mit NOAEL? (Nein. Nach einiger Diskussion
meinte Greim, dass ein Schwellenwert nur ein „Knick in der Dosis-Wirkungskurve“
sei).
Fazit:
Nachdem 10
min zu spät zumindest vier der Prüfer da waren (ich war der erste Prüfling)
ging es ohne Small Talk direkt zur Sache. Zwei Prüfer sind zwischendurch noch
dazugekommen, was den Prozess leider jeweils unterbrochen hat. Die beiden
Prüfer, die das Gutachten zu den Unterlagen geschrieben haben, bereiten wohl
Fragen vor (bei mir: Schwarz, Kayser?), die anderen fragen quer dazwischen
(besonders Greim, auch Göttlicher). Wenn man Stichwörter erwähnt, werden diese z.T. notiert und es wird nachgehakt. Abgesehen davon war
keine Steuerung möglich. Leider kann ich nicht bestätigen, dass oberflächliches
Wissen aus vielen Gebieten reicht, da bei mir nur ein Thema, das aber z.T. sehr detailliert, gefragt wurde. Zumindest das Schwerpunktthema
sollte also gut bekannt sein, vielleicht auch gerade bei Mut./Kanz., da einige Prüfer hier selbst ihren
Forschungsschwerpunkt haben. Beim abschließenden Feedback wurde positiv
bewertet, dass eine Diskussion zustande kam. Obwohl ich manches nicht und
einiges erst nach Hilfestellung wusste, wurde keinerlei negative Kritik
geäußert. Mein Tipp wäre also, auch bei kritisch klingenden Fragen offen, mutig
und gutgelaunt zu bleiben. hauptsächlich
Prüfer: Schwarz, Greim, Bolt, Kayser, Kramer, Göttlicher, Stahlmann
Angegebene
umfassende Kenntnisse: Mutagenese und Kanzerogenese;
Angegebene
vertiefte Kenntnisse: Toxikokinetik und Metabolismus
1.
Fragerunde, Kramer:
Was ist das
Lieblingsorgan der Toxikologen und warum (Leber)? Aufbau, Physiologie, toxische
Effekte
Welche
Parameter können zur Diagnose eines Leberschadens herangezogen werden?
Warum ist
jeweils das Gesamtbild der Parameter zu bewerten?
Kann
Bilirubin im Blut auch erhöht sein, wenn kein Leberschaden vorliegt? Unter
welchen Umständen? (Polymorphismus UDPGT 1A1, Hemmung
des Gallentransporters)
Wo können
noch Transporter inhibiert werden? (z.B. Niere durch Probenecid)
Arrhythmien:
wie können WS hinsichtlich einer möglichen Wirkung auf die Herzfrequenz geprüft
werden?
Na/K-ATPase, Aufbau von Ionenkanälen, Erregungsleitung,
Ruhe/Aktionspotential,
Störung des Transports von für Ionenkanälen relevanten
Proteinen (Störung des "turn over")
2.
Fragerunde, Bolt:
Aromatische
Amine, Nitroaromaten, Anwendungen, Metabolismus, metabolische
Aktivierung/Deaktivierung
Methämoglobinämie - inter-individuelle Unterschiede in der Ausbildung? Wodurch?
Chronische
Situation, Zielorgan der kanzerogenen Wirkung, Latenzzeiten bis zur
Tumorentstehung
Lunge:
Asbest
Dioxine:
Tumoren in welchen Spezies? Wie ist die Situation beim Menschen?
Mensch: was
für akute Symptome? (Chlorakne) Wo wurden Fälle beobachtet?
Greim:
PCB-Belastungen in Klassenzimmern und Biomonitoring
exponierter Schüler, starke interindividuelle Schwankungen der Blutspiegel
Bewertung
der Situation (Vergleich vorliegender Kongenerenmuster,
Metabolismus abhängig vom Chlorierungsgrad)
Warum im
Fett die stärker halogenierten Verbindungen?
Mögliche
andere Expositionsquellen?
Am 13.03
2006 haben alle Prüflinge bestanden.
Fachgespräch T.W.
am 16.10.2006 in Frankfurt
Prüfer: Schwarz, Greim, Bolt,
Kayser, Kramer, Göttlicher
Fragende Prufer:
Schwarz, Greim, Bolt, Gottlicher
Angegebene vertiefte Kenntnisse: Organtox und Immuntox
Themen:
Fremdstoffmetabolismus allgemein, Phase I u.II, Polymorphismus, Superfamilie Cyp´s, langsame und schnelle Acetylierer,
Unterschiede biliare und renale Ausscheidung
Metabolismus von Benz(a)pyrenen
Bildung von DNA-Addukten
Initiation und Promotion
Vorbereitung: Marquardt/Schäfer, Kursunterlagen, Klausurfragen
Kommentar: Insgesamt sehr entspannte und wohlwollende Prufungsatmosphäre, z.T. sehr detaillierte Fragen zu chemischen Reaktionen
Fachgespräch H.K.
am 16.10.2006 in Frankfurt
Prüfer: Schwarz, Greim, Bolt,
Kayser, Kramer, Göttlicher, Stahlmann
Fragende Prüfer: Schwarz, Greim, Göttlicher,
Stahlmann
Vorbereitung: Kursunterlagen, Marquardt
& Schäfer, Eisenbrand & Metzler, Reichl, Silbernagel & Despopoulos, Chemielexika, BfR-Stellungnahmen
(habe ich letztendlich nicht gebraucht), viele Diskussionen mit Gleichgesinnten
und vor allem: Der Prüfungskatalog!!! (Der hilft enorm viel, vielen Dank für
die Erstellung und Pflege, verbunden mit dem Appell an alle zukünftigen
Fachtoxikologen, ihn stetig zu erweitern.)
Prüfungssituation: Ich war der erste
Delinquent (wie Greim sagte) an diesem Morgen, die Prüfung begann mit leichter
Verspätung und dauerte etwa 40 Minuten. Die Prüfer haben sich bemüht, eine
angenehme Gespächsatmosphäre aufzubauen. Zunächst
überwog klar der Prüfungscharakter, die Prüfer wollten offensichtlich zunächst
abklären, ob ich was gelernt hatte. Irgendwann ging die Prüfung dann mehr in
eine Diskussion (Fachgespräch!) über, die durchaus (auch unter den Prüfern)
kontrovers geführt wurde. Ich konnte in der Diskussion eine recht aktive Rolle
einnehmen und damit die Diskussion ein klein wenig führen, im ersten Teil, der
sich mehr nach Prüfung angefühlt hatte, war das nicht möglich.
Es stimmt, was alle sagen: Die Prüfung
beginnt recht oberflächlich und geht nur punktuell ins Detail (wohl um die
Tiefe des Wissens zu beurteilen). Man muss nicht jede Frage beantworten können
und falsche Antworten werden in der Tat verziehen, solange man einigermaßen
mitdiskutiert und sich Muhe gibt.
Prüfungsinhalte:
Stahlmann:
Paracetamol:
- Pharmakologische Wirkung (Kopfschmerzen,
Fieber)
- Metabolismus Phase I und II (Bildung Chinonimin, Redoxcycling,
Konjugationsreaktionen)
- Toxizität (Bindung an Nukleophile,
v.a. GSH, Proteine; Lebernekrosen, Leberkoma)
- Therapie (N-Acetylcystein)
Zwischenfragen Greim:
- Symptomatik der Paracetamolvergiftung
(„keine, die schlafen aufgrund des Leberkomas einfach friedlich ein“)?
- Warum gibt es in UK kaum Vergiftungsfalle
(„die geben Acetylcystein direkt mit in die
Tablette“)?
Stahlmann:
Wie testen Sie auf Reproduktionstoxizität?
- Phasen der Entwicklung
- Wie werden die Phasen durch die einzelnen
Studien abgedeckt?
- Studientypen (Segment 1 bis 3,
Generationenstudien), wann und wie lange werden die Tiere behandelt? Welche
Daten werden erhoben?
- Warum macht man überhaupt eine Teratogenitätsstudie? (Resorptionen, Kannibalismus von
Totgeburten oder Fehlgebildeten Nachkommen)
Greim:
- Welche In vitro Methoden gibt es? Was
wird dabei gemacht? (Die Prüfer waren mit Embryokultur, Limb-Bud
Test und Stammzelltest zufrieden)
- Welche Einschränkungen im Vergleich zum
in vivo Versuch? (er wollte v.a. auf fehlenden Metabolismus hinaus)
Schwarz:
In vitro Metabolismus
- welche Möglichkeiten gibt es, welche
Reaktionen machen die einzelnen Systeme (Phase I und II)
- welche Limitierungen? (Verträglichkeit
mit Zellsystemen – insbesondere Zytotox von S9,
unterschiedliche Kulturbedingungen, Übertragung von Inkubaten)
EST im Detail
- Durchführung (der validierte EST)
- Differenzierung zu Myokardzellen (Probleme
hierbei?
Kardiotoxische Substanzen
Limitierung auf Differenzierung zu
Myokardzellen, was ist mit Differenzierung zu anderen Zelltypen? Als Antwort
wurde akzeptiert, dass da natürlich Lücken bestünden, aber dass
andererseits die Prädiktivitat
dafür spräche, dass Mechanismen der Embryotoxiziäat
erfasst werden, die zumindest eine gewisse Allgemeingültigkeit haben.
Ab hier wurde es mehr zu einem
„Fachgespräch“.
Göttlicher, Greim, Schwarz, Stahlmann,
Kayser:
Wie wurden Sie denn den Test verbessern,
damit er noch allgemeingültigere Daten liefert? (Zwei Möglichkeiten:
Testbatterie mit verschiedenen Differenzierungsendpunkten (wäre aber nur
symptomatisch) oder allgemeingültige Marker für die embryonale
Entwicklung/Differenzierung im Test anschauen. Letztere konnten z.B. über –omics-Ansatze identifiziert werden)
Wurde es nicht helfen, wenn ich Substanzen
mit retinoidartiger etc. Wirkung anhand eines
Genexpressionsmusters erkenne? (Ja und nein: Problem heute: Diese Techniken
sind zur Zeit nur retrospektiv zur Aufklärung von
Mechanismen, etc. einsetzbar, aber noch nicht prospektiv und ich will ja auch
das Unbekannte entdecken.)
Mein Argument, dass im Sinne des Replacements eine Methode nur Sinn macht, wenn Sie nicht
parallel zu einem Tierversuch eingesetzt wird, der ohnehin gemacht werden muss,
um alle in vitro nicht abzudeckenden Mechanismen zu erfassen, führte zu einer
interessanten Diskussion um die (behördliche) Anerkennung von Daten aus in
vitro Tests (positive und negative Befunde). Eine Interessante Zwischenfrage
dabei war, warum eine Behörde trotz eines positiven Befundes aus einem solchen
Test (und der Tatsache, dass der Einreicher eine Substanz entsprechend als
reproduktionstoxisch kennzeichnen wurde) einen in vivo Versuch fordern konnte
(Abschatzung eines NOAEL!)
Welche Management Entscheidung wurden Sie
aufgrund eines während des Screenings erhobenen Befundes aus einem solchen Test
treffen? (Abhängig von der Zahl der Kandidaten: Selektion oder weitergehende
Prüfung, um den Befund abzuklären – ggf. auch in vivo)
Wie gehen Sie mit einem positiven in vitro
Befund bei gleichzeitig negativem in vivo Befund um?
Fachgespräch V.M.
am 12.03.2007 in Mainz
Prüfer: Schwarz, Greim, Bolt,
Kayser, Kramer, Göttlicher, Stahlmann
Fragende Prüfer: Stahlmann, Kramer, Kayser,
Greim
Stahlmann:
·
wie
testet man auf hautsensibilisierende Eigenschaften? (Meerschweinchen-Tests,
LLNA erklären)
·
Immuntoxikologie,
Beispiel TCDD, was ist makroskopisch zu erkennen? (Thymusatrophie)
Kramer:
·
wie
kann sich eine immuntoxikologische Wirkung im Langzeit-Tierversuch
manifestieren? (fruheres Auftreten von Tumoren)
·
Wie
lässt sich ein solcher Effekt diagnostisch demonstrieren? (Beispiel:
NK-Zellen-Aktivierung durch Schaf-Erythrozyten)
Kayser:
·
wie
leiten Sie einen Arbeitsplatzgrenzwert ab? (Abgrenzung lokale/systemische
Effekte, allometrische Skalierung, Assessment-Faktoren, Inter-/Intra-Spezies)
Greim:
Cyanid-Vergiftung, welche Enzyme betroffen
und warum? (Cytochrom a3 wegen Cu und Fe im aktiven Zentrum)
Therapie? (Sofortmaßnahme: Permanganat-Lsg. oral, bei erfolgter systemischer Aufnahme Gabe von
Met-Hb-Bildnern)
Fazit: bis auf wenige Ausnahmen war die
Fragestellung relativ vage. Es wurde z.T. die Nennung bestimmter Stichworte
erwartet und man redete teilweise aneinander vorbei. Die Atmosphäre war dennoch
freundlich/sachlich. Detailwissen wurde nicht verlangt.
Ich hatte die Möglichkeit, mit einigen
Prüfern zu sprechen; es wurde bestätigt, was meine Vorgänger schon festgestellt
haben: es wird vermieden, Fragen aus den angegebenen Spezialgebieten zu
stellen. Vielmehr werden aus den Unterlagen mutmaßliche Lücken identifiziert
und diese dann geprüft. Bei mir war das die Immuntoxikologie.
Fachgespräch A.T.
am 12.03.2007 in Mainz
Prüfer: Schwarz, Greim, Bolt,
Kayser, Kramer, Göttlicher, Stahlmann
Fragende Prüfer: Greim, Bolt,
Kayser
Unterlagen zur Vorbereitung: Diese
Fragensammlung & Casarett & Doul’s, 6th edition &
Kursunterlagen
Warum ist die Niere toxikologisch ein
interessantes Organ?
Beschreiben Sie allgemein die Funktion der
Niere (Details waren nicht nötig)
Als Ausscheidungsorgan starke Exposition
Aufkonzentrierung des Harn
besonders im proximalen Tubulus
Resorptionsprozesse aktiv und passiv (ohne
Details)
Was kann passieren, wenn Harn aufkonzentriert wird? Substanzen können ausfallen (Beispiel
nennen)
Risikobewertung für einen solchen Stoff
(Schwellenwert für nicht-gentoxische, mutagene
Kanzerogene)
Toxikologie von Teer
Was sind Teer Inhaltsstoffe? z.B. PAKs
Expositionsmöglichkeiten (inhalativ, dermal)
Was passiert a Lungentumoren
Dermal: Beschreibung allg.
Initiations-Promotionsexperiment (Initiatoren und Promotoren der Haut nennen)
Was ist Voraussetzung, dass es zur
Initiation und Promotion in der Haut kommt? Substanz muss durch tote Schicht
der Haut
Beispiel für Substanzen, die extrem gut
penetrieren? DMSO oder DMF
Oekotoxikologie, Bsp. Tests, Endpunkte
Selbst gewählt: Fisch: es wird der LC50
bestimmt bei einem akuten Versuch
Was kann man noch für Tests mit Fischen
machen (längerfristig)? Z.B. Fish-Full-Lifecyle
Welche Endpunkte werden bestimmt? Was ist
der relevante Endpunkt in der Oekotoxikologie mit
Fokus
Fisch (Schlupfrate)?
Überleben der Population iG.
Zur Humantoxikologie (Individuum)
Wie bestimmt man die Biokonzentration? log Pow
wenn das nicht reicht? Tierversuch mit dem
Fisch
Wie lang dauert der Test (28 Tage)
Welches Thema im Bezug Oekotoxikologie
kam vor ca. 15-10 Jahren auf? Endokrine Disruption.
Was ist das?
Welche Parameter können hierfür bei der Oekotoxikologie herangezogen werden
(Vitellogeninbestimmung
im männlichen Fisch, Mechanismus dahinter).
Welche Parameter bestimmen Sie in einem
stark verschmutzen Gewasser?
PAK (was wird genau analysiert),
Schwermetalle, Polycyclische Aromaten
Finden Sie diese Substanzen auch im Wasser?
Wo analysieren Sie PAK im Fisch außer im
Fettgewebe? Leber, Bestimmung Ausgangssubstanz und Metaboliten
Was konnte man in der Leber bei einer PAK
Exposition noch messen (CYP 1A1 und CYP 1A2). Dies wird auch tatsachlich
gemacht als Expositionsparameter ohne die Einzelsubstanzen bestimmen zu müssen.
Fachgespräch A.S.
am 12.03.2007 in Mainz
Prüfer: Schwarz, Greim, Bolt,
Kayser, Kramer, Göttlicher, Stahlmann
Fragende Prüfer: nicht genannt von A.S.
Bucher zur Vorbereitung:
- G. Eisenbrand, M. Metzler, Toxikologie
(gute Ergänzung)
- Marquardt/Schäfer, Toxikologie
(Spezialthemen)
- Greim/Demel, Toxikologie
(regulatorisches, Bewertung)
- Dekant/Vamvakas, Toxikologie (gut lesbares Grundlagenbuch)
- aktuelle Themen der BfArM-
und BfR-Homepages
- genannte Bucher reichen nicht für
Arzneimitteltoxikologie (hier z.B. Karow/Lang, Pharm./Tox.)
- insgesamt sind die Prüfungsprotokolle
wesentlich wichtiger als die Teilnahme an den Kursen, auf die Angabe von
Hauptfächern (Reproduktionstoxikologie, Regulatorische und Molekulare
Toxikologie) wurde keine Rucksicht genommen. Es wird also nichts gefragt, was
man aus dem beruflichen Alltag wissen musste.
Themen:
- allgemeines zur Kanzerogenese;
Welche Stoffe losen Krebs aus? Kennen Sie ein kanzerogenes Arzneimittel?
- Passivrauchen, aktuelle Diskussion
- Feinstaube, Problematik Partikelgrößen
- Neurotoxikologie, Aufbau ZNS, peripheres
NS. Welche Stoffe wirken wo und wie toxisch
- Toxizität von Blei
Fachgespräch R.F.
am 10.03.2007 in Mainz
Prüfer: Arand, Göttlicher, Platt, Stahlmann
Angegebene Fachgebiete: Organtoxikologie
und Immuntoxikologie
Welche immuntoxikologischen Effekte bewirkt
Dioxin?
Wie kann man diese erfassen?
Welche Methoden zur Erfassung von
Immunsuppression gibt es sonst noch?
Wie entsteht eigentlich Dioxin?
Wie kann man die Dioxinbildung
bei technischen Prozessen verhindern?
Welche toxischen Effekte bewirkt Dioxin
sonst noch?
Unterschiede der toxischen Effekte von
Dioxin bei Mensch und Ratte?
Bei welchen anderen Substanzen haben wir
eine kanzerogene Wirkung im Nager, die im Menschen nicht auftritt? (gesucht
waren Peroxisomenproliferatoren)
Wie wirken Phtalate ?
Wie konnten Peroxisomenproliferatoren
eine kanzerogene Wirkung entfalten?
Wie konnte man nachweisen, dass ROS
beteiligt sind?
Kann man durch Versuche an Tieren das
Risiko für den Menschen ganz ausschalten?
Hier folgte eine recht angeregte Diskussion
über Arzneimittel, bei denen trotz präklinischer
Versuche adverse Effekte am Menschen aufgetreten
sind: Thalidomid, Lipobay, Vioxx,
und TG1412 (TeGenero) wurden angesprochen und jeweils
diskutiert, wo die Probleme bei den einzelnen Fallen gelegen hatten.
Vorbereitet hatte ich mich mit dieser
Fragensammlung (großes Dankeschön an alle, die dazu beigetragen haben!), Casarett & Doull’s, Hayes, Forth/Henschler
Fazit:
Wie in dieser Fragensammlung mehrmals
berichtet, war die Prüfungsatmosphäre recht freundlich und positiv. Wenn die
Prüfer doch mal eine Wissenslucke fanden, so halfen sie mir recht gut auf die
Sprunge, offensichtlich wurde nicht erwartet, dass man alle Details weiß,
sondern es genügte im Einzelfall auch mal, sie sich zu erschließen oder eine
gut begründete Hypothese abzugeben.
Fachgespräch T.S.
am 05.11.2008 in Berlin
Prüfer: Göttlicher, Kayser, Stahlmann, Arand, Kramer, N.N.
Schwerpunkt: regulatorische Toxikologie,
Metabolismus
Was versteht man unter Epidemiologie? Habe
ich anhand eines historischen Beispiels erklärt; Historisches scheint gut
anzukommen.
Welche Studientypen gibt
es, Vor- und Nachteile?
Kohortenstudie (auch retrospektiv): hohe Aussagekraft
durch Expositionsdaten und großes Kollektiv, dadurch aber auch Zeit- und Kostenaufwandig. Fall-Kontroll-Studie: weniger Zeit- und
Kosten aufwändig, aber schwierige Expositionsabschatzung, Reporter-Bias,
passende Kontrollgruppe finden.
Was sind Confounder,
kennen Sie welche, wie bekommt man die in den Griff? Wie ist die ideale
Kontrollgruppe beschaffen? Confounder haben Einfluss
auf das Studienergebnis. Beispiel: Lebensalter; Rauchen, Genussmittel;
Kontrollgruppe passend wahlen, Schichtung. Ideale
Kontrollgruppe unterscheidet sich nur in dem untersuchten Parameter von der
Studienpopulation. Man wollte auch den "Healthy-
Worker-Effekt" hören und fragte, was das sei.
Bei den Luftmessungen erfasst man nur das,
was in der Atemluft ist, aber nicht das, was tatsachlich im Menschen ankommt.
Was kann man da tun? Biomonitoring, habe ich anhand
von Anilin erläutert.
Warum war der Anilinerkrebs
überhaupt aufgefallen, was ist eine generelle Schwache der Epidemiologie?
Anilinerkrebs fiel auf, weil die natürliche Inzidenz von
Blasenkrebs sehr gering ist. Selbst da braucht es aber einer Erhöhung des
Relativen Risikos um 10 % oder mehr, damit etwas statistisch signifikant ist.
Nach welchem Mechanismus erzeugt
2-Naphthylamin Krebs? Thema CYP 450 1A2 NAT-Polymorphismmus.
Was ist das Problem bei epidemiologischen
Krebsstudien?
Lange Latenzzeit; wenn Tumore auftreten,
hat man historische Arbeitsplatzmesswerte?
Feinstaub: Es werden und wurden Umweltzonen
eingerichtet in den Städten; was ist der Hintergrund? Zunächst wurde durch
epidemiologische Untersuchungen nur ein statistischer Zusammenhang zwischen
Feinstaub und Herz-Kreislauferkrankungen festgestellt. Dann stellt sich die
Frage nach dem biologischen Zusammenhang. Auf der Frühjahrstagung 2008 wurden
Studienergebnisse auf einem Poster dargestellt, nach denen der in das
Gefäßsystem migrierte Feinstaub die Katecholamin-Freisetzung
und Beseitigung beeinflusste, was letztlich zu erhöhter Herzfrequenz und
erhöhtem Blutdruck führte, was ein bekannter Risikofaktor für
Herz-Kreislauferkrankungen ist.
Neue Fragen? Dann maile sie sofort an herbsjo1@gmx.de
E-Mail bitte deutlich schreiben. Ich bin Brillenträger!
Last Update: 28. Juli 2010