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Fremdstoffmetabolismus: (Tübingen und Dortmund)

1. Formulieren Sie die allgemeine Reaktionsgleichung Cytochrom P450-katalysierter Monooxygenasereaktionen. Welche Möglichkeiten der Abweichung von der durch diese Gleichung vorgegebenen Stöchiometrie sind Ihnen bekannt?

2. Erklären Sie die Mechanismen der Hemmung der Monooxygenasefunktion von Cytochrom P450 durch Kohlenmonoxid und Metyrypon an Hand einer Darstellung des Reaktionszyklus von Cytochron-P450.

3. Benennen Sie Cytochrom P450 Isoenzyme des Menschen und der Ratte (Familien/Subfamilien), die durch Phenobarbital, polyzyklische Kohlenwasserstoffe (z.B. Methylcholanthren, Benzpyren, TCDD) bzw. Alkohole oder Aceton induziert werden. Welches der gefragten Isoenzyme ist für die Aktivierung von N-Nitrosaminen verantwortlich?

4. Wie kann man mit molekularbiologischen Methoden die Induktion von Cytochrom P450 Isoenzymen untersuchen?

5. Welche Rolle spielt der Metabolismus bei dem durch 2-Naphthylamin verursachten Blasenkrebs?

6. Skizzieren Sie den Metabolismus und die Toxizität von Paracetamol

7. Skizzieren Sie den Abbau von Glutathion-Derivaten.

8. Nennen Sie zwei Beispiele, bei denen die Glutathion-Konjugation zur Giftung führt.

9. Skizzieren Sie den Aktivierungsmechanismus des Dioxin-Rezeptors bei der Transkription von CYP1A1.

10. Nennen Sie Liganden des Ah-Rezeptors.

11. In welcher Weise bestimmen Reaktionen der Phase I und II des Fremdstoffmetabolismus die Mutagenität von Benzpyren ?

12. Wie unterscheiden sich Entkoppler und Hemmstoffe der Energieübertragung wie Oigomycin in ihrer Wirkung?

13. Bitte erklären Sie die zonal unterschiedliche Toxizität von CCl4 und Allylalkohol in der Leber.

14. Worauf beruht die Toxinresistenz präneoplastisch und neoplastisch veränderter Leberzellen?

15. Skizzieren Sie wichtige Schritte im Metabolismus von Benzol in der Leber. Welches Cytochrom P450 Isoenzym des Menschen ist von besonderer Bedeutung für den Metabolismus von Benzol?

16. Skizzieren Sie die metabolischen Schritte, die zur nephrotoxischen Wirkung von Haloalkenen führen.

17. Welche Indikatoren oder Parameter (mindestens drei) sind zum qualitativen oder semi-quantitativen Nachweis der Lipidperoxidation geeignet; Beschreiben Sie kurz die jeweiligen Bestimmungsverfahren.

18. Wie ist der präsystemische Metabolismus definiert?

19. Nennen Sie bitte je ein Beispiel für Fremdstoffe mit präsystemischer Umsetzung durch Oxidation, Reduktion bzw. Hydrolyse.

20. Was ist der toxische Metabolit von Dichlormethan, an dessen Wirkung sich der Grenzwert orientiert?

21. Wodurch kommt die lebertoxische Wirkung von Tetrachlorkohlenstoff zustande? Wie wirkt dagegen Halothan (1,1,1-Trifluor-2-chlor-2-brom-ethan) lebertoxisch ("Halothan-Hepatitis")?

22. Nennen Sie Beispiele für Fremdstoffe oder Stoffgruppen, die von Prostaglandin H-Synthase oxidativ verstoffwechselt werden.

23. Warum wird die Prostaglandin H-Synthase (PGHS)-katalysierte Kooxidation eines Fremdstoffes u.U. nicht vollständig durch Indomethacin gehemmt?

24. Die Biotransformation eines Stoffes verläuft nach einer Sättigungskinetik. Ist hieraus abzuleiten, daß

a) die Metabolismusgeschwindigkeit im niedrigen Konzentrationsbereich proportional mit der Stoffkonzentration zunimmt oder
 

25. Welche Nachteile hat die medikamentöse Verabreichung eines Racemats gegenüber der Gabe eines optisch reinen Eutomers?

26. Erklären Sie den Unterschied im Wirkungsgrad zwischen Eutomer und Distomer

27. Eine Stoffmenge von 7 mmol wird nach Auftragen auf die Haut einer Versuchsperson vollständig vom Organismus aufgenommen. Das Verteilungsvolumen, bezogen auf die Konzentration im Blutplasma, beträgt 70 Liter. Mit welcher maximal möglichen Plasmakonzentration muß man rechnen, wenn die Eliminationsclearance unbekannt ist?

28. Wie versucht man in der in vitro Toxikologie/Zellkultur den Lebermetabolismus nachzuahmen? Bewerten Sie diese Maßnahmen.

29. Auf welchen Faktoren (3) beruht eine organspezifische Schädigung?

30. Erläutern Sie die für den Fremdstoffmetabolismus wichtigen Unterschiede zwischen Primärkulturzellen und permanenten Zellinien.

31. Welche Konjugationsreaktion führt am häufigsten zu einer Toxifizierung des Substrates? Beschreiben Sie den Mechanismus anhand eines Beispiels!

32. Beschreiben Sie die duale Rolle der mikrosomalen Epoxidhydrolase im Metabolismus von Benzypren.

33. Beschreiben sie, warum bei langsamen Acetylierern, die einst gegen aromatische Amine exponiert waren, ein erhöhtes Harnblasentumorrisiko besteht.

34. Nennen Sie polymorphe Sulfotransferasen und die Auswirkungen der Mutationen.

35. Warum sind Forschungsergebnisse zum Thema "Polymorphismen Fremdstoff-metabolisierender Enzyme" nicht ohne weiteres von Europäern auf Asiaten übertragbar?

36. Nennen Sie 4 Substrate für Glucuronyltransferasen!

37. Beschreiben Sie den Einfluss der Glucuronidierung auf die Wirkung des Morphins!

38. In welchen Zellkompartimenten und über welche Prozesse in diesen Zellkompartimenten können reaktive Sauerstofspezies gebildet werden?

39. Beschreiben Sie die metabolische Aktivierung von Benzol zu Benzochinon und nennen sie die Gründe der Organotropie!

40. Nennen Sie drei Nachweismethoden für eine Lipidperoxidation.

41. Was verstehen Sie unter Transkriptionsfaktoren? Nennen Sie einige (drei) für die Induktion fremdstoffmetabolisierender Enzyme relevante Transkriptionsfaktoren.

42. Welche Funktionen hat der Effluxtransporter mrp2?

43. Nennen Sie drei konkrete Beispiele für Konsequenzen einer Induktion vom "Dioxintyp" für den Metabolismus von Endo- und Xenobiotika!

44. Zwei Elektronen werden auf das Cytochrom P450 übertragen: Nennen Sie für jeden der beiden Schritte das beteiligte Enzym / die beteiligten Enzyme und die benötigten Kofaktoren.

45. Charakterisieren Sie das Phänomen der Enzyminduktion am Beispiel des Cytochroms P450, nennen Sie drei wesentliche Stichpunkte.

46. Warum lässt sich die Gesamt-Glutathiontransferaseaktivität nicht mit 1-Chlor-2,4-dinitrobenzol als einzigem Substrat nachweisen?

47. Wo sind die folgenden Enzyme innerhalb der Zelle lokalisiert?

a) Sulfotransferasen

b) Cytochrom P450

c) Sulfatasen

48. In welchen Parametern und wie unterscheiden sich Sulfotransferasen und Glucuronyltransferasen?

49. Welches ist der neurotoxische Metabolit von Methylbromid? Über welchen Stoffwechselweg und wo entsteht er?

 

2001 (Mainz):
Prüfer: Prof. Oesch, Prof. Arand (jetzt in Würzburg), Prof. Klein (jetzt in USA), PD Dr. Bockamp

1.      Nennen Sie GSH-Transferasen und ihre wichtigsten Substrate.

2.      Welche molekularbiologischen Besonderheiten weist die Transkription von UGT1 auf?

3.      Welche Möglichkeiten gibt es, Polymorphismen klassisch, bzw. mit Microarrays nachzuweisen?

4.      Erklären Sie das Hardy Weinberg Gesetz.

5.      Warum sind acetylierte Verbindungen in der Blase kanzerogen?

6.      Erklären Sie die Kinetik Nullter Ordnung am Beispiel von Ethanol.

7.      Zur Toxikologie von Ethanol (Neurotox, Lebertox, Verteilungsvolumen, totale Clearance)

8.      Kanzerogenität von polycyclischen aromatischen Kohlenwasserstoffen, Bay- versus Fjord-Region

9.      Metabolismus und Nierentoxizität vicinaler Dihaloalkane

 

2004 (Mainz): (by T.M.)

Der Fremdstoffmetabolismus-Kurs in Mainz (Herbst 2003) ist mit einer mündlichen Prüfung verbunden. Diese konnte diesmal auch im Rahmen der Tagung der DGPT (2004) abgelegt werden. Hier einige Aspekte zur Prüfung:

Die Prüfungen (2x knapp 25 min in Dreiergruppen bei 2 versch. Prüfern) fanden in recht angenehmer, lockerer Atmosphäre statt. Prof. Platt stellte viele Fragen (CYPs, Epoxide, B[a]P-Metabolismus, Speziesunterschiede...) ging aber nie sehr ins Detail. Prof. Arand prüfte detaillerter (Sulfotransferasen, Glucuronyltransferasen, vic. Halogenalkane, Epoxide....).

Prinzipiell wird übrigens im Buch von Marquardt die Thematik gut zusammengefasst.

 

2005 (Würzburg)

1) Die Konjugation von Fremdstoffen erreicht eine verbesserte Wasserlöslichkeit dieser Stoffe und erleichert ihre Ausscheidung. Konjugierte Enzyme haben aber in diesem Sinne nicht nur eine protektive Wirkung, sondern können Fremdstoffe auch aktivieren. Nennen Sie bitte einen typischen Fremdstoff, welcher durch GST aktiviert wird.

2) PAK sind wichtige Umwelt- und Lebensmittelkontaminanten. Die carcinogene Wirkung wird durch die kovalente Bindung reaktiver Metaboliten an die DNA vermittelt. Nennen Sie die wichtigste mutagen und carcinogen wirkende Metabolitenklasse, die für die kovalente Bindung von PAK an Purinbasen verantwortlich ist.

3) Benennen oder beschreiben Sie 4 primäre oder sekundäre Metaboliten des Paracetamols und charakterisieren Sie jeweils deren toxisches Potential.

4) Welche genetische Besonderheit charakterisiert die Verwandtschaft der UGT1-Isoenzyme untereinander?

5) Wie lautet die Bruttoreaktionsgleichung für die durch CYP katalysierte Umsetzung von R-H in R-OH?

6) Welche der folgenden Phase 2 Reaktionen ist bei der entsprechenden Spezies mangelhaft entwickelt?

            A: Sulfatierung von Phenol beim Schwein

            B: Glucuronidierung von Phenol beim Meerschweinchen

            C: Acetylierung von Sulfanilamid beim Hund

            D: Sulfatierung von Phenol beim Menschen

            E: Glucuronidierung von Phenol bei der Katze

7) Nennen Sie drei grundsätzlich unterschiedliche Prozesse, welche die Dosis-Wirkungsbeziehung für Mutationen durch genotoxische Kanzerogene sublinear machen, obwohl die Geschwindigkeit der DNA-Adduktbildung (im niedrigen Dosisbereich) etwa proportional (linear) zur Dosis ist.

8) Nennen Sie zwei Gründe, weshalb eine logarithmische Darstellung der Dosisachse zur Diskussion einer Extrapolation zu niedrigen Dosen problematisch ist.

9) Erläutern Sie kurz den enterogastralen Kreislauf und den enterohepatischen Kreislauf. Was bedeuten solche Kreisläufe für die Wirkdauer einer toxische Substanz im Körper?

10) Für welchen Prozess im Körper ist der sog. Öl-Wasser- bzw. Octanol-Wasser-Verteilungskoeffizient einer Substanz eine massgebliche Kenngröße? Was bedeutet ein hoher Koeffizient?

11) Nennen Sie jeweils zwei Phase 1- und Phase 2 Enzyme, die einen Polymorphismus aufweisen!

12) Nennen Sie drei in der Massenspektrometrie gebräuchliche Ionisationsverfahren!

13) Nennen Sie

a) die wichtigsten Transkriptionsfaktorfamilien welche eine Induktion fremdstoffmetabolisierender Enzyme vermitteln sowie

b) jeweils einen Vertreter mit

c) dazugehörigem Zielgen

14) Skizzieren Sie drei mögliche Metaboliten des aufgeführten Fremdstoffes durch Einzeichnen/Kennzeichnen an der entsprechenden Position (auch Sekundärmetaboliten) (1-ethenyl-3-methoxy-benzol)

 

 

Fremdstoffmetabolismus/Toxikokinetik (Zürich) 28. August -1. September 2006

1.      Die Konjugation von Fremdstoffen erreicht eine verbesserte Wasserlöslichkeit dieser Stoffe und erleichtert ihre Ausscheidung. Konjugierende Enzyme baben aber in diesem Sinne nicht nur eine protektive Wirkung, sondern können Fremdstoffe auch zu gentoxischen Intermediaten aktivieren. Nennen Sie bitte einen Fremdstoff oder eine Klasse von Fremdstoffen, welche unter Beteiligung von Sulfotransferasen (SULT) in dieser Art aktiviert werden können.

2.      Polycyclische aromatische Kohlenwasserstoffe (PAK) sind wichtige Umwelt- und Lebensmittelkontaminanten. Die carcinogene Wirkung wird durch die kovalente Bindung reaktiver Metaboliten an die DNA vermittelt. Nennen Sie die wichtigste mutagen und carcinogen wirkende Metabolitenklasse, die für die kovalente Bindung von PAK. an Purinbasen verantwortlich ist.

3.  Benennen oder beschreiben Sie 4 primäre oder sekundäre Metabolite des Paracetamols und charakterisieren Sie jeweils deren toxisches Potential

4.     Welche molekulare Ursache liegt dem GSTMI-Polymorphismus zugrunde?

5.     Wie heißen die 4 Coenzyme fUr die wichtigsten Konjugationsreaktionen im Fremdstoffmetabolismus?

6.     Nennen Sie drei Familien von Phase-II-Enzymen, bei denen erhehliche Speziesunterschiede bekannt sind

7.   Nennen Sie zwei unterschiedliche Prozesse, welche die Dosiswirkungsbeziehung für Mutationen durch genotoxische Kanzerogene sublinear machen, obwohl die Geschwindigkeit der DNA –Adduktbildung (im niedrigen Dosisbereich) etwa proportional („linear“) zur Dosis ist.

8.  Für welche beiden Parameter sollten bei einer Assay-Validierung zur Enzymaktivitätsbestimmung die proportionale Beziehung zum Substratumsatz sichergestellt werden?

9.      In welcher Reihenfolge werden die verschiedenen Organe/K.ompartimente von einer Substanz während des enterohepatischen Kreislaufs durchwandert?

A. Galle > Leber > Blut > Darm

B. Leber > Galle > Blut > Darm

C. Darm > Blut > Leber > Galle

D: Darm > Galle > Leber > Blut

E. Leber > Blut > Galle > Darm

10.  Beschreiben Sie zwei unterschiedliche Transportmechanismen, die für den Transport von Substanzen entgegen einem Konzentrationsgefälle geeignet sind.

11.  Nennen Sie drei verschiedene in vitro Systeme, die für die metabolische Umsetzung von Fremdstoffen prinzipiell geeignet sind

12.  Nennen Sie drei in der Massenspektrometrie gebräuchliche Ionisationsverfahren!

13.  Nennen Sie a) zwei wichtige Transkriptionsfaktoren, welche die Induktion Fremdstoff-metabolisierender Enzyme vermitteln sowie b) jeweils einen zugehörigen Induktor und c) jeweils ein durch sie reguliertes Zielgen

14.  Skizzieren Sie bitte drei mögliche Metaboliten des unten aufgeführten Fremdstoffes durch Einzeichnen/Kennzeichnen an der entsprechenden Position (auch Sekundärmetaboliten erlaubt). (STRUKTUR IN MEINEN QUELLEN NICHT VERFÜGBAR; WER HAT DIE STRUKTUR???)

 

Fremdstoffmetabolismus/Toxikokinetik (Zürich) 27. - 31. August 2007

(Multiple Choice)

1. Welche der folgenden Reaktionen können durch Cytochrom P450abhangige Monooxygenasen katalysiert werden?

Hydroxylierung eines gesättigten Kohlenwasserstoffes (z.B. Hexan)

Epoxidierung eines aromatischen Kohlenwasserstoffes (z.B. Benzol)

N-Hydroxylierung eines aromatischen Amins (z.B. Anilin)

Dealkylierung eines Phenolethers (z.B. Anisol)

2. Welche Rolle spielt die NADPH-Cytochrom P450-Reduktase bei den durch Cytochrom P450-abhängigen Monooxygenasen katalysierten Reaktionen?

Die NADPH-Cytochrom P450-Reduktase übertragt...

ein Sauerstoffatom

ein Sauerstoffmolekül

Elektronen

Protonen

3. UDP-Glucuronosyltransferasen übertragen aktivierte UDP-Glucuronsäure auf welche der folgenden funktionellen Gruppen in Molekülen

            Hydroxylgruppen

Aminogruppen

Sulfhydrylgruppen

Carboxylgruppen

Epoxide

4. N-Acetyltransferasen lassen sich durch die folgenden Eigenschaften charakterisieren

N-Acetyltransferasen werden polymorph exprimiert

Aromatische- und heterocyclische Amine werden durch N-Acetyltransferasen ausschließlich detoxifiziert

Die Produkte von Acetylierungsreaktionen sind oft weniger wasserlöslich

N-Acetyltransferasen benutzen Acetyl-CoenzymA als Kosubstrat

Die N-Acetylierung gehört zu den Phase1-Reaktionen (Funktionalisierung)

5. Welche zwei generellen Methoden gibt es, um einen Enzympolymorphismus zu untersuchen?

a) …………….

b) ……………..

6. Nennen Sie drei polymorph exprimierte fremdstoffmetabolisierende Enzyme mit jeweils einem relevanten Substrat-Beispiel

Enzym                         Substrat

………………            ……………..

………………            ……………..

………………            ……………..

7. Nennen Sie jeweils drei wichtige mögliche Aufnahme- und Ausscheidungswege für toxische Substanzen

Aufnahmeweg Ausscheidungsweg

………………            ……………..

………………            ……………..

………………            ……………..

8. Welche der folgenden Aussagen treffen zu?

            1. Die Resorptionsfläche des Dünndarms ist >100-fach grösser als die Resorptionsfläche anderer Bereiche des Magen-Darm-Trakts

            2. Der Verteilungskoeffizient eines Stoffes wird druch seine Lipophilie mitbestimmt.

            3. Die Rezeptor-Bindung eines Stoffes im Körper wird durch das sogenannte LADME-Schema beschrieben

            4- Der First-Pass-Effekt charakterisiert den Anteil eines Stoffes, der bereits beim ersten Kontakt mit einer Membran durch diese durchtritt.

(A)       nur 1 und 2 sind richtig

(B)       nur 1 und 3 sind richtig

(C)       nur 2 und 4 sind richtig

(D)       nur 4 ist richtig

(E)       alle sind richtig

9. Skizzieren Sie schematisch in einem entsprechenden Diagramm den zeitlichen Verlauf der Konzentration eines Stoffes im Blut nach dessen intravenöser Injektion bzw. nach dessen peroraler Aufnahme.

10. Welche beiden Möglichkeiten gibt es, bei kontinuierlichen Variablen Unterschiede zwischen 2 Gruppen mil höherer statistischer „Macht“ zu erfassen? Welche dieser Möglichkeiten trifft nicht für Inzidenzdaten zu? Erklären Sie kurz, warum sich dies so verhält.

11. Welche Expressionssysteme zur Produktion von Proteinen kennen sie (4)?

12. Skizzieren Sie den Metabolismus von Paracetamol mit seinen 4 Metaboliten und kennzeichnen Sie den toxischen Metabolit.

 

Fremdstoffmetabolismus/Toxikokinetik (Zürich)
07. - 11. September 2009

(Multiple Choice)

1. Welche der folgenden Reaktionen können durch Glutathiontransferasen katalysiert werden? (Mehrfachantwort möglich)

Addition an Epoxide

Reduktion von Aldehyden

Reduktion von Hydroperoxiden

Substitution von Chlor in Haloalkanen

2. Welche(r) der folgenden Kofaktoren dient der Konjugation nukleophiler funktioneller Gruppen im Substratmolekül? (Mehrfachantwort möglich)

UDP-Glucuronsäure

Glutathion

PAPS

Acetyl-CoA

3. Die Aktivierung von Sauerstoff erfolgt in CYP-katalysierten Reaktionen in der Regel erst nach Substratbindung weil Sauerstoff bevorzugt an Eisen bindet, wenn dieses in der Oxidationsstufe +III vorliegt

Und dann konnte man „A“, „B“, „C“, „D“, oder „E“ ankreuzen ohne, dass aus dem Schriftstück hervorging, was damit gemeint war (die Redaktion).

4. Ordnen Sie der jeweiligen Eigenschaft das jeweils am besten passende Enzym zu (Mehrfachnennungen möglich)

Erhöht durch Umsetzung stark die Hydrophilie____________

Arbeitet oft unter Substratsättigung_____________________

Setzt die meisten Arzneistoffe um_______________________

Zeigt therapeutisch wichtigen Polymorphismus_____________

Wobei

A = UGT2B7

B = ADH2

C = CYP3A4

D=CYP2D6

5. Benennen Sie zwei Parameter, die bei der Erstellung eines physiologisch basierten toxikokinetischen Modells für die Charakterisierung eines Organkompartiments wichtig sind

6. Welcher Metabolismusweg fehlt bei Katzen weitgehend und erklärt deren Empfindlichkeit gegenüber phenolischen Verbindungen?

7. Welcher Ausscheidungsweg erlaubt die Exkretion relevanter Mengen von 2,3,7,8-TCDD in relativ kurzer Zeit ohne vorhergehende Metabolisierung?

8. Benennen Sie vier Stoffklassen von chemischen Kanzerogenen, die für ihre Krebserregende Wirkung einer metabolischen Aktivierung bedürfen

9. Welche der folgenden Aussagen über die Regulation von Enzymaktivitäten treffen zu?

1.      Die Induktion von CYP2E1 durch Ethanol erfolgt vorwiegend über die Aktivierung des Transkriptionsfaktors CAR

2.      Die Transkriptionsfaktoren CAR und PXR bilden mit dem gleichen Bindungspartner ein Heterodimer

3.      Der Transkriptionsfaktor CAR hat in Mensch und Maus ein unterschiedliches Ligandenprofil

4.      Der Ah-Rezeptor wird durch planare, lipophile Moleküle aktiviert

(A)  nur 2 und 4 sind richtig

(B)  nur 1 und 3 sind richtig

(C)  nur 3 und 4 sind richtig

(D)  nur 2,3, und 4 sind richtig

(E)   alle sind richtig

10. Zeichnen Sie den korrekten Kurvenverlauf einer Kinetik nullter, bzw. erster Ordnung in das jeweilige untenstehende Diagramm ein (bitte beachten Sie hierbei die jeweilige Skalierung der Y-Achse).

Unten dran sind zwei xy-Diagramme, X-achse = „t“, Y-achse = „c“ und beim zweiten Y-achse = „log c“

11. Skizzieren Sie – ausgehend von dem untenstehenden Molekülfragment – den Metabolismus eines polyzyklischen aromatischen Kohlenwasserstoffes mit Bay-Region zum ultimalen karzinogenen Metabolit. Benennen Sie die beteiligten Enzyme und die verschiedenen Metaboliten.

12. Führen Sie vier denkbare primäre Metaboliten des untenstehenden Moleküls auf und benennen Sie die für die Bildung nötigen Enzyme. Die Grundstruktur ist ein Benzolring an dem 4 Substituenten hängen:

ein Substituent = -O-CH3

ein Substituent = -OH

ein Substituent = -NH-CH3

ein Substituent = -CH=CH2

 

Fremdstoffmetabolismus/Toxikokinetik 2010 (Zürich)

1.    Which reactions are induced by CYP – give yes/no answer for:
hydroxylation, epoxidation, dehydrogenation, desalkylation

2.    Which co-factor serves as conjugation for electrophiles – give yes/no answer for:
UDGP-GA, Glutathione, PAPS, Acetyl-CoA

3.    Sort the following functional groups in order of increasing hydrophilicity:
-CH3, =O, -OH, -COOH

4.    State for the following sentences the correct enzyme (UGT1A6, NAT2, GSTA1, CYP3A4 – multiple answers/use of enzyme possible):

·         one of several enzymes from the same gene

·         it exerts toxicological relevant polymorphisms in humans

·         it detoxifies electrophilic compounds

·         it acts on many therapeutic drugs

5.    Name 2 enzymes with a known polymorphism relevant for the individual human!

6.    Which pathway of metabolism is lacking in cats?

7.    Which mechanism significantly enhances the half life of a compound that is bilary excreted?

8.    Name classes of carcinogens, the respective ultimate carcinogenic metabolite and enzymes involved in their formation.

9.    Which statements about membrane transporters are correct – give yes/no answer for:

10. Draw the concentration/time-diagrams for first order elimination kinetics

11. Describe the metabolic pathway of aromatic Amines

12. Give possible metabolites (a structure as provided in the exercises was given)

 

Fremdstoffmetabolismus/Toxikokinetik 2011 (Zürich)

  1. Which reactions are catalyzed by GST – give yes/no answer for:
    nucleophilic addition, nucleophilic substitution, reduction of organic hydroperoxides, isomerisation of double bonds

2.    Which co-factor serves as conjugation for nucleophile substrates – give yes/no answer for:
UDGP-GA, Glutathione, PAPS, Acetyl-CoA

3.    Sort the following functional groups in order of increasing hydrophilicity:
-CH3, =O, -OH, -COOH

4.    State for the following sentences the correct enzyme (enzymes were named – multiple answers/use of enzyme possible):

·         one of several enzymes from the same gene

·         it controls the toxic metabolic pathway of ethanol

·         it metabolizes codeine to morphine

·         detoxifies electrophilic substrates

5.    Which metabolic pathways are considered the detoxification pathways of Paracetamol (name the enzymes)?

6.    Which pathway of metabolism is lacking in dogs?

7.    Describe in detail why Rifampicin can reduce the half-life of therapeutic drugs.

8.    Give examples for three chemical groups that are metabolized to carcinogenic metabolites (name metabolites and enzymes).

9.    Which statements about membrane transporters are correct – give yes/no answer for:

10. Draw the concentration/time-diagrams for first order kinetics

11. Describe the metabolic pathway of PAKs

12. Give possible metabolites (a structure as provided in the exercises (see below) was given)

 

Fremdstoffmetabolismus/Toxikokinetik 2012 (Zürich)

1.    Which of the following functional groups can be conjugated by UGTs – (mark all correct answers)?     -COOH, -NH2, -OH, -CH3

2.    Which of the following co-factors serves the conjugation of electrophilic functional groups (mark all correct answers)?            UDGP-GA, Glutathione, PAPS, Acetyl-CoA

3.    Which of the following is potentially electrophilically reactive (mark all correct answers)?            [Epoxidring], -COOH, -CH3, -OH

4.    Please, assign the best fitting enzyme to the properties listed below (multiple use of the same is enzyme possible): GSTP1, ALDH2, CYP2D6, UGT1A6

a.    is one of several possible enzymes from the same gene

b.    controls the toxicity of ethanol

c.    detoxifies electrophilic compounds

d.    activates codeine to morphine

5.    Name two metabolic pathways that definitely lead to the detoxification of paracetamol.

6.    Which metabolic pathway for phenolic compounds is essentially lacking in cats, which contributes to their susceptibility towards toxic effects of these compounds?

7.    Which ligand-activated transcription factor is responsible for the upregulation of CYP1 isoenzymes? Name one typical compound that activates this receptor.

8.    Please, name three classes of carcinogens, the respective ultimate carcinogenic metabolite, and the enzyme(s) involved in its formation.

9.    Which of the following statements about the relative volume of distribution is correct?

a.    the volume of distribution relates the plasma concentration to the body load with a compound in question

b.    the typical volume of distribution for a lipophilic compound is between 0.1 and 0.5 l/kg.

c.    A low volume of distribution is a prerequisite for a high renal clearance

d.    A high volume of distribution is often due to a low absorption rate

10. Please, draw the correct graphs for a first order elimination kinetic in the two diagrams below. (Watch the scaling of the ordinate)

a.    linear representation (c vs. t)

b.    semi-logarithmic representation (log c vs. t)

11. Based on the molecular structure given below, please, describe the relevant metabolic pathway of a dialkyl nitrosamine to the DNA reactive breakdown product and the name of the responsible enzyme(s).

            Structure: [diethylnitrosamine]

12. Draw (or precisely describe) four possible metabolites of the molecule below and name the enzymes relevant for the respective reaction.

[A structure as provided in the exercises was given: 2 benzene rings, double bond, methoxygroup]

 

Fremdstoffmetabolismus/Toxikokinetik 2013 (Zürich)

1.    Which of the following reactions can be catalysed by CYP enzymes (mark all correct answers)?

a.    Hydroxylation

b.    Epoxidation

c.    Dehydrogenation

d.    Desalkylation

2.    Which of the following co-factors serves the conjugation of electrophilic functional groups (mark all correct answers)?

a.    UDGP-GA

b.    Glutathione

c.    PAPS

d.    Acetyl-CoA

3.     Please, sort the following functional groups in the order of increasing hydrophilicity

a.    –SH

b.    –COOH

c.    –CH3

d.    –OH

4.     Please assign the best fitting enzyme to the properties listed below (multiple use of the same enzyme is possible)

a.    Is one of several possible enzymes from the same gene

b.    Displays a toxicologically relevant polymorphism in human

c.    Detoxifies electrophilic compounds

d.    Acts on many therapeutic drugs

                                          i.    UGT1A6

                                        ii.    ALDH2

                                       iii.    CYP3A4

                                       iv.    GSTA1

5.    Name two consecutive enzymatic steps that result in the formation of relevant reactive metabolites from aromatic amines

6.    Name an important limiting factor for the use of S9 mix as a xenobiotic metabolizing system

7.    Which is a major factor determining the species difference in Aflatoxin B1 toxicity between mouse and man?

8.    Please, name three classes of carcinogens, the respective ultimate carcinogenic metabolite, and the enzyme(s) involved in its formation

9.    Which of the following statements about membrane transporter-mediated processes are correct?

a.    They involve passive diffusion

b.    Translocation of ions across channels requires seconds

c.    They involve active transport

d.    Compound transport can occur against concentration gradients

e.    They require phosphorylation of the substrate

                                          i.    (A) only 2 and 4 are correct

                                        ii.    (B) only 1 and 3 are correct

                                       iii.    (C) only 3 and 4 are correct

                                       iv.    (D) only 3, 4 and 5 are correct

                                        v.    (E) all are correct

10. Please, draw the correct graphs for a first order elimination kinetic in the two diagrams below (watch the scaling of the ordinate).

a.    Linear representation: XY-plot of C vs t

b.    Semi-logarithmic representation: XY-plot of log c vs t

11. Based on the molecular structure given below, please, describe the relevant metabolic pathway of an polycyclic aromatic hydrocarbon to its ultimate metabolite and name the responsible enzymes

a.    Structure of Benzo[a]pyren

12. Draw (or precisely describe) four possible metabolites of the molecule below and name the enzymes relevant for the respective reaction

 

Fremdstoffmetabolismus/Toxikokinetik 2016 (Zürich)

Die richtigen Antworten in Grün, die falschen in Rot dargestellt (Keine Haftung)

1.    Which of the following functional groups can be conjugated by UGTs – (mark all correct answers)?    

       -COOH, -NH2, -OH, -CH3,

 

2.    Which of the following co-factors serves the conjugation of electrophilic functional groups (mark all correct answers)?           

      NADPH, Glutathione, PAPS, Acetyl-CoA

 

3.    Which of the following is potentially electrophilically reactive (mark all correct answers)?           

      [Epoxidring], -COOH, -CH3, -OH

 

4.    Please, assign the best fitting enzyme to the properties listed below (multiple use of the same is enzyme possible): GSTP1, ALDH2, CYP2D6, UGT1A6

a.    has its active site in the lumen of the ER UGT

b.    controls the toxicity of bilirubinl                             UGT

c.    can remove halogens from aliphatic substrats                GST, evtl. CYP

d.    works frequently under saturation             ADH

 

5.    Name two metabolic pathways that definitely lead to the detoxification of paracetamol.

      a. Sulfotransferasen (SULT) --> Sulfatierung mit SO3-

      b.. UDP-Glucurunosyltransferasen (UGT) --> Glucuronidierung

 

6.    Which metabolic pathway for phenolic compounds is essentially lacking in cats, which contributes to their susceptibility towards toxic effects of these compounds?

      Katzen können nicht glucuronidieren.

 

7.    Which ligand-activated transcription factor is responsible for the upregulation of CYP3A4 isoenzymes? Name one typical compound that activates this receptor.

      Transcription factors: CAR , (Phenobarbitone), PXR (z. B. Rifampicin, Glucocorticoids)

8.   Which conjugate reaction does not usually lead to increased water solubility of  the resp. metabolites as compared to the parental compound?

Enzym nennen und Erklärung! (die ich aber leider vergessen habe)

       Acetylierung durch NAT.

      Bsp. Sulfonamide kristallisieren in der Niere aus.

 

9.    Which of the following statements about the Km is correct?

Die genauen Antworten weiß ich nicht mehr aber die einzig korrekte Antwort war m.E. die Definition der Michaelis-Menten-Konstante:

Km gibt die Substratkonzentration an, bei der die Umsatzgeschwindigkeit halbmaximal ist: C=Vmax/2

a.    The Km???

b.    The Km is an absolute measure of enzyme affinity

c.    The Km.         Vorrecht ???

d.    A high Km indicates high affinity of enzyme to substrate

 

10. Please, draw the correct graphs for a first order elimination kinetic in the two diagrams below. (Watch the scaling of the ordinate)

a.    linear representation (c vs. t)

b.    semi-logarithmic representation (log c vs. t)

 

11. Based on the molecular structure given below, please, describe the relevant metabolic pathway of a polycyclic aromatic hydrocarbon to its ultimate metabolite and name the responsible enzymes

            Structure of Benzo[a]pyren

 

12. Draw (or precisely describe) five possible metabolites of the molecule below and name the enzymes relevant for the respective reaction.

fünf C-Atome, Hydroxylgruppe an C1, Epoxid an C4 und C5: 4,5-Epoxy-Pentan-1-ol

 

Fremdstoffmetabolismus/Toxikokinetik 2019 (Zürich)

1. Which of the following functional groups can be conjugated by UGTs (mark all correct answers)?

– OH, -CH3, -COOH, -NH2

 

2. Which of the following cofactors serves the conjugation of electrophilic functional groups (mark all correct answers)?

UDP-glucuronic acid, Glutathion, PAPS, Acetyl-CoA

 

3. Which of the following is potentially electrophilically reactive (mark all correct answers)?

Epoxidring, -COOH, -CH3, -OH

 

4. Please, assign the best fitting enzyme to the properties listed below (multiple use of the same enzyme is possible)

- Has its active site in the lumen of the endoplasmatic reticulum: UGT

- Controls the toxicity of ethanol: ADH

- Can remove halogens from aliphatic substrates: GST, CYP

- Works frequently under substrate saturation: ADH

(GST, ADH, CYP, UGT)

 

5. Name two metabolic pathways that definitely lead to non-toxic paracetamol metabolism

a) glucuronidation (UGT) b) Sulfuronidation (SULT)

 

6. Which metabolic detoxification pathway for phenolic compounds are essentially lacking in cats?

Glucuronidation

 

7. Which ligand-activated transcription factor is responsible for the upregulation of CYP1A isoenzymes? Name one typical compound that activates this receptor:

- Aryl hydrocarbon receptor

- TCDD (Dioxin)

 

8. Which conjugation reaction does usually not lead to an increased water solubility of the respective metabolites as compared to the parental compound? Give a short explanation.

Acetylation (NAT)

Acetyl-groups are not polar.

 

9. Which of the following statements about the relative volume of distribution is correct?

            1. The volume of distribution relates the plasma concentration to the total bodyload with a compound in question.

            2. The typical volume of distribution of a lipophilic compound is between 0.1 and             0.5 l/kg.

            3. A high volume of distribution is a prerequisite for a high renal clearance

            4. A high volume of distribution i soften due to a low absorption rate

(A) only 1 is correct

(B) only 2 is correct

(C) only 3 is correct

(D) only 4 is correct

(E) no answer is correct

 

10. Please draw the correct graphs for a first order elimination kinetic in the two diagrams below (watch the scaling of the ordinate)

linear representation                           semi-logarithmic representation

 

10. Based on the molecular structure given below, please, describe the relevant metabolic pathway of an polycyclic aromatic hydrocarbon to its ultimate metabolite and name the responsible enzymes.

 

11. Draw (or precisely describe) four possible metabolites of the molecule below and name the enzymes relevant for the respective reaction.

 

 

 

Fremdstoffmetabolismus 2021

1. Please, explain in brief the impact of physicochemical characteristics of compounds / metabolites on their excretability via urine and feces

 

 

2. Please, describe in brief the impact of induction and inhibition of xenobiotic-metabolizing enzymes on the kinetics of their substrates

 

 

3. Please, give one example for

·         the metabolic activation of a carcinogen, and

·         the metabolic inactivation of a carcinogen or its active metabolite by describing the relevant metabolic step(s) and the resulting relevant change in chemical properties of the metabolite compared to the parent compound

 

 

Fremdstoffmetabolismus 2022

1. Please, explain in brief the impact of physicochemical characteristics of compounds/metabolites on their excretability via urine and feces and explain how these are generally modulated by xenobiotic metabolism.

 

2. Please, describe in your own words the meaning of “(relative) volume of distribution” (r)VD. What does it describe and what is it good for?

 

3. Please, give one example for 

A) the metabolic activation of a carcinogen, and

B) the metabolic inactivation of a carcinogen(ic metabolite) 

 

by describing the relevant metabolic step(s) and the resulting change in chemical properties of the metabolite compared to the parent compound.

 

 

Fremdstoffmetabolismus / TK 2023

Zürich, August 28th - September 1st, 2023

 

 

 

1.                     Please, explain briefly (!) why ethanol excretion without metabolism would take much longer than its perfect water solubility might suggest



2.                     Please, assign the following structures to one of the designations

                       

 

 

                     A                           B                     C                     D


1 Esterase substrate    2 Phase-II-metabolite  3 Prodrug  4 Mutagenic metabolite

 

 

3.                     Draw (or precisely describe) four possible metabolites of the molecule below and name the enzymes relevant for the respective reaction.

 

 

                 

 

 

 

Fremdstoffmetabolismus / TK 2024

30. August 2024;  (online, 10 min Zeit, daher nur Stichpunkte!)

 

1.      Please, explain briefly (!) why methanol excretion without metabolism would take much longer than its perfect water solubility might suggest. (ChatGPT is wrong 😉)

2.      Please, assign the following structures to one of the designations

a.       alpha-Hydroxy Nitrosamine

b.      Sulfoniertes Phenol

c.       Epoxidilierters Styrol (Styroloxid)

d.      Codein

EH substrate (1); Phase-II-metabolite (2); Prodrug (3); Mutagenic metabolite (4)

3.      Draw (or precisely describe) four possible metabolites of the molecule below and name the enzymes relevant for the respective reaction (Grundstruktur Styrol mit einem primären amin Amin sowie drei weiteren gesättigten Ringen, die eine “bay” Region bilden).

 

 

 

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Last Update: 03. Januar 2025